奶牛“D”生活在新西兰的一家奶牛场。它看起来和牧场里常见的、为产奶而饲养的黑白花纹的奶牛毫无二致——除了一点:研究人员在它身上安装了一个人工瘘管——这个洞口,直通奶牛“浴缸”般的胃,让科学家得以接触其中定植的微生物。然而,正是接下来发生的事,为人们切入一场关于基因数据使用的全球大辩论,凿开了“舷窗”。
奶牛D与CRISPR技术
2009年春天,时任新西兰北帕默斯顿市梅西大学(MasseyUniversity)的博士研究员SamanthaNoel,从奶牛D的瘤胃中分离出了一株拉克诺螺旋菌科(Lachnospiraceae)细菌,后来被命名为“ND2006”。
另一个遗传学家团队对该微生物的全基因组进行了测序,并将这些数据上传至美国国家卫生研究院(NIH)管理的公共数据库GenBank——如果说基因是“生命之书”,那么这个过程就像是将它的数字副本添加到线上图书馆,按照规定,这些基因序列被赋予了一个新名字:数字序列信息(DigitalSequenceInformation,DSI)。
但这些数据仍然来自生物体,这些生物体来自某个具体的地方。在政治和政策因素的影响下,DSI的使用问题正变得扑朔迷离。
问题并不在于“谁拥有生物体?”,这个问题已被联合国条约《生物多样性公约》解决,他们达成了一项协议,即“各国拥有其境内发现的遗传资源”。相比起来,DSI的问题更关乎于“使用与滥用之间的细微差别”——
人类应该如何共享全球的基因数据,既要确保资源的可获取性,又要确保公平地分享任何利润?
在自然界中搜寻有价值的新产品,被一些人称为“生物勘探”(Bioprospecting)。而在另一些人的视域中,这则是一种“寄生模式”,他们主张:不支付使用费用,便想从生物多样性中牟利,就等同于私采矿藏而不向当地人付一分钱,是一种盗窃。甚至,还为此诞生了一个贬义词“生物剽窃”(Biopiracy)。
无论观点如何不同,有一点是明确的:现有的法律框架并非为数字时代而设计。尽管国际谈判代表多年来反复拉锯,但他们最终达成的共识依然将DSI的使用规则置于法律的灰色地带。而正如Bagley所警示的:
“当法律模糊不清时,人们往往会试图回避争议,但这对整个社会来说未必是好事,因为尚未被分析的生物多样性资源为数众多,而这些资源中可能蕴藏着治愈疾病等的关键。因此,我们希望找到一种合理、公正地获取这些生物多样性资源的方式,让所有人都能低成本地获取这些资源,并从中受益。”
因此,尽管DSI已被常规使用,但参与国际谈判的各方仍未找到公平公正的交换方式。抛开技术细节不谈,让一切变得复杂的另一个关键因素源于背后的历史阴影:殖民时代的强权曾以剥削的方式获取资源。在某些人看来,这是一场追求科学知识的利他之举;但在另一些人眼中,这却延续着无节制的贪婪。
DSI监管的历史演进
1948年,牧师前往印度尼西亚执行一项任务,为美国制药公司礼来(EliLilly)采集样本。Conle和他的同事最终寄回了一小瓶土壤,里面含有用于研发抗生素万古霉素的细菌。据一份资料称,该公司向基督教宣教联合会(ChristianandMissionaryAlliance)捐赠了1000美元,而该药物每年可以创造近4亿美元的收入。
类似的,在美国常用于新生儿眼部的抗生素红霉素,也有着一段争议的背景故事:菲律宾坚称,该药物源自从该国以虚假借口采集的样本。在过去的一个世纪里,类似“未经许可即商业化”的事件屡见不鲜:
美国化工企业试图为印度和尼泊尔的传统生物农药印楝树申请专利;
英国公司Phytopharm和跨国公司联合利华(Unilever)销售的一款膳食补充剂,原料来自植物胡迪亚(Hoodia),而这种植物长期被南非的卡拉哈里部落使用来抑制饥饿感;
百时美施贵宝(BMS)经销的一款降压药卡托普利(Captopril),则提取自巴西蝰蛇的毒液。
在1992年之前,生物勘探基本上不受监管。那一年,《生物多样性公约》(theBiodiversityConvention,CBD)在里约热内卢召开的“联合国环境与发展大会”上签署。
以此基础的《名古屋议定书》(theNagoyaProtocol),又提出了“获取与惠益分享”(ABS)机制,涵盖所有植物、微生物和动物材料(不包括人类遗传物质)。运作模式大致可以类比为采矿许可证:研究人员需从资源提供者那里获取许可,并同意在从中提取得到有价值的物质时分享利润。值得注意的是,美国是唯一一个尚未签署该协议的联合国成员国。
在《名古屋议定书》的商议期间,谈判代表曾于2002年制定出一套不具约束力的惠益分享指导方针,并试图协助各国建立相应协议。但据来自布鲁塞尔的生命科学律师BartVanVooren所言,“并没有人真正实施了这些指导方针。他们因此推进了《名古屋议定书》的谈判”。在Vooren看来,高昂的执行成本最终破坏了惠益分享的初衷。“由于合规成本高昂,真正获得许可的人寥寥无几,这非常艰难。”
▷《名古屋议定书》是《生物多样性公约》的补充协议,于2010年10月在日本名古屋通过,旨在确保遗传资源的获取与利用过程中的利益公平分享。其主要内容包括主权权利、事先知情同意(PIC)和利益分享(MAT)。该议定书于2014年10月12日正式生效,为保护生物多样性、促进可持续发展提供了重要法律框架。
而今,基因测序技术的进步,催生了一个数字漏洞:研究人员无需派遣特使去另一个国家采集土壤,只需浏览网上自由发布的遗传信息,就能找到他们想要的信息,之后就是在实验室中合成相应的基因材料——无需护照或许可证。
一些人认为,DSI属于名古屋议定书的范畴,而“遗传资源”的定义包括实物样本和其数字形式。另一些人则认为,数字副本是无形的,因当被排除在外。2016年谈判重启时,讨论一开始便陷入僵局。一组研究人员在联名信中写道,如果将DSI纳入现有的议定书,将会妨碍科学家的研究。据出席会议的消息人士透露,双方常常相互抨击,一位代表甚至将非法共享遗传信息比作“儿童性虐待图像的传播”。
▷联名信截取片段:“我们最重要的观点需要重申:序列数据不是遗传物质,也不是遗传资源。GGBN(全球基因组生物多样性网络)及其成员区分我们所保存并向科学界开放的遗传物质和描述这些物质的数据。我们指出,有必要在这些概念与定义之间进行明确区分。我们也质疑,将对非商业用途的序列数据的简单比对视为“利用”的观点;此外,我们担心将DSI纳入名古屋议定书的适用范围将会对全球关键科学研究造成严重限制,使数据无法被获取。”
尽管DSI已成被常规使用,但国际谈判各方仍未找到公平公正的交换方式。
2024年中,在蒙特利尔的一次会议上,关于DSI的国际谈判终于取得突破。据致力于粮食安全研究的全球合作组织CGIAR的MichaelHalewood称,会上“所有参与人员都得到了教育,并对DSI的含义及其使用方式有了更深入的理解。”
2024年10月,在哥伦比亚卡利举行的峰会上,与会代表同意设立一个“自愿”基金。该协议规定,从生物多样性中获利的企业,如制药和生物技术公司,应将其利润的1%(或收入的0.1%)捐献给新成立的卡利基金(Calífund),该基金每年可筹集约10亿美元用于生物多样性保护;公共机构则不受此限制,如果它们使用DSI开发产品,则需贡献尚未定义的非货币性收益。
一些人认为这是一项不算完美的妥协,而另一些与会者则对谈判结果公然表示不满。例如,在已发表的报道中,斯里兰卡环保活动家SajeewaChamikara将该协议称为“数字殖民主义”和“合法抢劫”。
DSI监管的实施困境
DSI的这些问题,是不是大多只是“假想之忧”?有人说是,有人说不是。虽有实体生物剽窃的经典案例在前,但数字生物剽窃案例却很难找到明确的。正如Halewood所说:“不是说‘我从上传到网上的单个基因组中发现了某段黄金基因序列——哦,我就成了生物窃贼’。事情从来都不是那么简单。”
即使是“新西兰的奶牛D”案例也并非一目了然,而这正是关键所在。专家们观点纷纭,但许多人都认为,这凸显了制定任何此类政策的复杂性和重要性。
该案例研究指出,“任何单一的基因序列都不是研发工作的关键”。因此,使用DSI本身并不存在问题——DSI的应用过程远比单一序列的下载和使用复杂得多,需要进行多步骤分析并整合多种材料。该研究得出结论,疫苗研发过程中使用任何一个国家的任何序列,都不存在相关义务约束,涉及的“利益”也微乎其微。
Bagley认为,这种利用DSI作为规避手段的做法,并非只是理论假设。2014年埃博拉(Ebola)疫情爆发后,纽约制药公司再生元(Regeneron)的研究人员,使用分离自一位西非几内亚幸存患者体内的毒株研发了疫苗。这份毒株由伯恩哈德·诺希特(BernhardNocht)热带医学研究所提供,该研究所本该要求其在使用埃博拉病毒的实体副本时签署许可协议,但却将其序列上传到公共数据库——基本上没有任何附加条件。就这样,再生元公司没有法律义务向患者或病毒原发国支付补偿费用(况且,几内亚本国也没有相关法条),该公司赚了数亿美元,而几内亚却一无所获。
▷几内亚恩泽雷科雷医院的埃博拉疫苗接种CAROLVALADE/AFPviaGettyImages
但是埃博拉和新冠肺炎的例子涉及病原体,一些人认为,这些病原体不受名古屋议定书的约束,应隶属单独的监管制度。
此外,即便只涉及一个基因序列,其使用也可能因牵涉多个联合国框架下的协议而变得复杂。例如,《公海条约》(HighSeasTreaty)涉及国家管辖范围之外的生物多样性,所谓的《植物条约》(PlantTreaty)则规定了粮食作物种子的使用方式。
法律观察人士称,这些规则如同“千层面”一样叠加,造成合规上的巨大挑战。正如布鲁塞尔律师VanVooren所言:“公司并不是不想付钱。但如果同时存在病原体管理机制、多边DSI管理机制,还有国家层面的《名古屋议定书》、《公海条约》、《植物条约》等管理机制,那就会把事情搞得一团糟——仅一种产品可能就要面临五套制度的监管。”
关于新设立的卡利基金在执行层面仍有诸多细节问题尚未明确。在一封电子邮件中,莱布尼茨研究所(DSMZ)科学政策部门负责人、DSI科学网络志愿成员、微生物学家AmberHartmanScholz列举了几个问题:“该机制的治理和/或监督机制大多尚未确定。首笔付款何时开始?谁将担任领导?哪些算作非货币性收益?我们将如何追踪这些收益?”
尽管谈判最终达成了一项共识性决议,但该协议在一个最重要的方面不够明确——使用DSI的法律确定性。
另一种解决方案
2019年,英国生物医学工程师OliverVince前往冰岛。他的团队将设备拖到位于欧洲最大冰盖瓦特纳冰川北缘的一个营地。研究人员在这片世外之地,利用便携式设备,采集此前未描述过的微生物样本并进行DNA测序。
Vince认为,这种模式为DSI带来了“法律确定性”,解决了目前围绕DSI的许多现实和操作难题。他说,公共数据库的使用方法类似于早期获取人类细胞系的混乱局面。“在人类遗传学研究的早期,那简直是‘西部大开荒’,当时有很多大型的开放公共数据库,大家就这么随意从中提取,尤其是商业用户。后来显然出台了大量规定。现在,想要共享数据已不可能绕过许可、同意、利益回馈协议,以及一整套围绕其制定以确保过程合理的流程。”他表示,卡利基金的DSI协议,也传递出生物多样性数据同样的趋势。
他还指出,目前缺乏针对上传数据的激励机制,而大量数据是整个系统良好运作的前提。他说,“真正走出去和世界各地的人交谈,你会发现有很多人既有兴趣也有能力学习这些技术。他们想要研究生物多样性,也有动力去做,但却缺乏这样做的理由。没有人愿意去支持他们。”
为此,BasecampResearch在25个国家/地区拥有合作伙伴,包括非营利组织和像加州斯克里普斯海洋研究所(TheScrippsInstitutionofOceanography)这样的学术机构。作为交换,数据提供方可以获得其他有潜力的申请项目的数据,以用于生物多样性监测。他表示,由于在可追溯性和法律清晰度方面达成了严格的协议,没有人反对进行利益回馈。
该公司的重点合作伙伴之一是DavidLiu的实验室。Liu是麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所(BroadInstituteofMIT)旗下默金转化医疗技术研究所(MerkinInstituteforTransformativeTechnologiesinHealthcare)的主任,也是EditasMedicine的联合创始人。
已公开的文献信息显示,Editas某项产品的基础最初是在一个公共数据库中发现的,其中包括在奶牛D体内发现的微生物。从奶牛D到Editas的学术发现,并非一步登天。相反,它涉及许多逐步推进的成果,人们难以精准评估一个基因序列片段、一个生物体,或是研究人员探入瘤胃中的那双手的价值。
此外,正如DSI科学网络志愿者成员AndrewHufton所描述的,专利覆盖DSI在“特定应用领域”的使用。与实体世界中的开采会耗尽资源不同,在计算生物学中进行数据挖掘并不会阻止其他人前来使用相同的基因序列。而在利用奶牛D微生物中发现的CRISPR基因一事上,Hufton表示,Editas的专利并没有阻止其他人在相同或非常相似的基因序列中挖掘商机,且这些基因序列几乎100%会用于其他地方。“当你为剪刀申请专利时,你并没有阻止其他人使用锋利的刀刃。”
从这个角度来看,从奶牛到CRISPR的技术路径似乎是DSI应用的完美范例。西方科学界普遍将数据的共享合作视为一种平常的、以追求知识为目的的利他行为;但在其他人看来,这背后潜藏着资源被剥削的可能性。
“当你为剪刀申请专利时,你并没有阻止其他人使用锋利的刀刃。”
在最近的国际谈判中,已出现呼吁为过去的错误行为承担责任、返还历史欠账的声音。《生物多样性公约》下达成的一系列协议原本旨在推动真正的合作,朝着共同利益的方向前进。但到目前为止,在Halewood看来,工作进程并未达到预期目标,“这一机制一直未能真正运行起来,所以我们不断地重新包装、反复尝试。”他认为,DSI的出现本是一个契机,能跨越各行业的分割,推动一种更广泛、平等的共享机制。然而,尽管最新一轮谈判似乎接近了目标,“我们似乎还是没能真正跨过最后一步”。
Halewood补充道,“也许将来会有公司愿意挺身而出,主动支付分成,但这还得再过几年才知道。
编者后记
刚接触这篇原文时,我完全没料到DSI的争议能写这么长。在我的经验中,它太“理所当然”了。作为分子生物学研究者,我习惯了随时从NCBI数据库上获取DNA序列,我在研究中使用它们,发表它们产物的论文,无需登录,无需授权,毫无阻力。但读完全文,我意识到,DSI的使用,应该像生物伦理一样,被写进每个生物学专业学生的通识课里。哪怕只是告诉他们:你所用的每一个序列,并非凭空而来,它来自某个地方、某个生物、某种协定、某段历史。
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